Uned Ymchwil Lewcemia Myeloid Aciwt (AML) Haematoleg Caerdydd

Ymchwil

Grŵp Ymchwil Drosi i Ddarganfod a Thargedu Lewcemia Myeloid Aciwt (AML)

Mae'r grŵp hwn yn cael ei gyd-arwain gan yr Athro Alex Tonks a Richard Darley.

Ynghyd â'n cydweithwyr clinigol, rydym yn ffurfio tîm o wyddonwyr a chlinigwyr profiadol sydd â hanes o integreiddio ymchwil sylfaenol ar ddatblygiad haematopoietig a lewcemia gydag astudiaethau trosi a chyn-glinigol wedi'u hanelu at dargedu annormaleddau moleciwlaidd gyda chyffuriau.

Nod ein llwybr trosi yw darparu dulliau therapiwtig newydd ar gyfer trin clefydau ymwrthol mewn AML sy'n cynnwys adnabod (proteomeg / trawsgrifomeg, metabolomeg) a gwerthuso mecanistig (‘knock-in/knock-out’) o abnormaleddau newydd yn y clefyd hwn yn ogystal â datblygu modelau cyn-glinigol ar gyfer profi therapïau wedi'u targedu.

Y targedau presennol sy'n destun ymchwiliad yw proteinau RUNX, teulu NFIC o broteinau, ocsidau NOX, metaboledd carbohydrad, y teulu S100 o broteinau rhwymo calsiwm a ffactorau newydd sy'n rheoleiddio gweithgaredd β-catenin.

Grŵp micro-amgylchedd malaen haematolegol

Mae'r grŵp 'micro-amgylchedd' yn cael ei gyd-arwain gan Dr Joanna Zabkiewicz a Dr Caroline Alvares. Ein prif ffocws yw datblygiad cyn-glinigol a throsiadol therapiwteg newydd sy'n weithredol yn erbyn celloedd lewcemia cleifin cychwynnol fel rhan o lwybr cam cynnar ECMC Caerdydd.

Ar hyn o bryd rydym yn cynnal nifer o astudiaethau clinigol trosiadol gan ddefnyddio samplu cyfresol wedi’i nodweddu’n foleciwlaidd, yn cytogenetig ac o ran demograffig i asesu biofarcwyr posibl ymateb clinigol.

Mae ymchwil gyfredol yn y grŵp wedi nodi rôl allweddol ar gyfer microamgylchedd mêr esgyrn mewn ymwrthedd i gyffuriau ac ailwaelu AML. Mae celloedd cymorth mêr esgyrn o'r enw bôn-gelloedd mesencymaidd (MSCs) yn helpu i ddarparu strwythur ac amgylchedd amddiffynnol ar gyfer bôn-gelloedd haematopoietig i dyfu.

Mae ein hymchwil yn ymchwilio i sut y gall annormaleddau mewn moleciwlau adlyniad, cytocin a secretiad ecsosom ym micro-amgylchedd claf eu gwneud yn ymwrthol i therapi ac yn golygu nad yw mêr yr esgyrn yn gallu cefnogi twf bôn-gelloedd rhoddwr arferol.

Yn ddiweddar, rydym wedi ehangu ein hastudiaethau i ficro-amgylchedd imiwnedd cleifion AML a DLBCL CART a'i allu i atal celloedd imiwnedd gwrth-ganser gyda'r nod o nodi'r cleifion hynny sy'n debygol o ymateb i ddulliau imiwnotherapi.

Rydym wedi datblygu sawl model tymor hir a modelau cyd-feithriniad 3D o'r microamgylchedd mêr esgyrn lle gallwn astudio ymddygiadau cell i gell fel adlyniad, twf celloedd, atal imiwnedd, ac ymateb bôn-gelloedd i therapi.

Drwy'r modelau hyn, nod y grŵp yw haenu is-grwpiau o gleifion a allai elwa o therapïau wedi'u targedu a nodweddu digwyddiadau signalau cydweithredol sy'n sail i ymwrthedd cyffuriau, sy'n hanfodol ar gyfer dylunio'r rhesymeg ar gyfer cyfuniadau therapi microamgylcheddol newydd yn y clinig.

Grŵp Datblygu Clinigol

Mae'r Athro Knapper yn haematolegydd academaidd clinigol yn Ysbyty Athrofaol Cymru lle mae'n arwain y tîm amlddisgyblaethol canser haematolegol, gan arbenigo mewn trin neoplasmau myeloproliferative ac AML. Yn ogystal â gweithio'n agos gyda'r grŵp cyn-glinigol, mae'n arwain y Grŵp Datblygu Clinigol sy'n anelu at ddatblygu asiantau therapiwtig newydd wedi'u targedu mewn AML (a malaen myeloid eraill) hyd at astudiaethau clinigol cyfnod cynnar.

Mae'r Athro Knapper hefyd yn aelod o Grŵp Ymchwil Drosi i Ddarganfod a Thargedu Lewcemia Myeloid Aciwt (AML) ac ar hyn o bryd mae'n cydweithio â Sefydliad Darganfod Meddyginiaethau Caerdydd i ddatblygu Protacs KAT2A mewn AML. Mae wedi cydlynu astudiaethau ffarmacodynamig cydberthynol 'ôl i'r fainc' o asiantau targed mewn treialon clinigol rhyngwladol (ataliad MTOR a FLT3 yn yr astudiaethau AML15 a 17, ffarmacocineteg  arsenig yn AML17) a datblygu’r atalydd histon deactylase sy’n targed monocytau mewn AML a lewcemia myelomonocytig cronig tefinostat, gan arwain at dreial clinigol cam 2  mewn CMML a ariannwyd gan Blood Cancer UK, yr oedd yn brif ymchwilydd ar ei gyfer.

Ar hyn o bryd mae'n ymwneud â datblygu ymchwil glinigol ar lefel genedlaethol fel dirprwy gadeirydd Grŵp Astudiaethau Clinigol AML y DU, lle mae'n arwain y gwaith o ddatblygu treialon clinigol rhyngwladol ar gyfer cleifion sydd newydd gael diagnosis sy'n addas ar gyfer therapi dwys, ac aelodaeth o'r Grŵp Astudiaeth Glinigol Neoplasmau Myeloproliferative.

Mae'n ymwneud yn helaeth â threialon cyfnod cynnar haematoleg fel Dirprwy Gyfarwyddwr Clinigol Rhaglen Cyflymu Treialon y DU (TAP), cadeirydd grŵp Haematoleg ECMC a’r Prif Ymchwilydd presennol ar gyfer rhaglen dreigl o astudiaethau yn Ysbyty Athrofaol Cymru.

Mae Dr Caroline Alvares yn Uwch Ddarlithydd Clinigol mewn Haematoleg ym Mhrifysgol Caerdydd a Haematolegydd Ymgynghorol er Anrhydedd gydag arbenigedd mewn diagnosio a thrin anhwylderau AML a myeloid. Mae hi wedi bod yn brif ymchwilydd ar nifer o dreialon AML byd-eang o’r camau cynnar hyd at y rhai hwyrach yn Ysbyty Athrofaol Cymru.

Mae ganddi PhD cefndir mewn AML ac mae hi’n cyd-arwain grŵp micro-amgylchedd AML sy'n galluogi mynd i'r afael â'r anghenion na gafwyd eu cwrdd o fewn y lleoliad clinigol o fewn y grŵp ymchwil i wella prognosteg a therapiwteg cyfredol.

Mae hi hefyd yn brif ymchwilydd astudiaeth CHIP sy'n ymchwilio i haematopoiesis clonaidd a ffactorau risg yn y boblogaeth gyffredinol, rhagflaenydd i ddechrau MDS, AML a chanserau eraill.

Gweler hefyd weithgareddau treialon clinigol mewn 'prosiectau'.

Grŵp Ymwrthedd Therapi AML

Mae’r grŵp Ymwrthedd Therapi AML yn cael ei arwain gan Dr Martin Ruthardt.  Ar gyfer cleifion sy'n dioddef o welliannau AML yng nghanlyniad y clefyd yn ystod y tri degawd diwethaf gellir eu priodoli'n bennaf i naill ai triniaethau cefnogol gwell neu drawsblannu bôn-gelloedd sy'n peryglu bywyd (SCT).

O ganlyniad, gall hyd yn oed cleifion AML risg dda gael eu gwella'n bendant dim ond mewn tua 60% o achosion, tra bod gan gleifion AML risg andwyol lawer llai o siawns o oroesi. Ar gyfer cleifion hŷn (> 65 oed), y mwyafrif helaeth o gleifion lewcemia, mae'r prognosis hyd yn oed yn waeth. Felly, ymwrthedd therapi yw'r her glinigol fawr i gleifion ag AML.

Mae grŵp Ruthardt yn gweithio ar dri phrif achos o ymwrthedd:

1. Methiant i dargedu'r lewcemia cynnal / cychwyn bôn-gelloedd (LIC) heb gael gwared ar ffynhonnell celloedd tiwmor yn derfynol.
2. Prosesu annodweddiadol a metaboledd RNA gyda chreu RNAs nad ydynt yn codio annodweddiadol hir a byr ac ynghyd â phrosesau sbleisio annodweddiadol.
3. Epigeneteg annodweddiadol (methylu ac anfethylu DNA) fel achos ar gyfer mwy o signalau niweidiol DNA a sefydlu trosiadau 2º.

Ymdrinnir â'r problemau hyn gan proteomeg a biowybodeg gysylltiedig, AI a dysgu peirianyddol yn seiliedig ar fioleg bôn-gelloedd cynradd yn vivo ac in vitro.