Mae'r astudiaeth genomeg fwyaf o'i math yn nodi gwelliannau mewn meddyginiaeth sgitsoffrenia i'r rhai sydd o dras Asiaidd ac Affricanaidd

Mae astudiaeth dan arweiniad ymchwilwyr ym Mhrifysgol Caerdydd yn cynnig tystiolaeth newydd sy'n awgrymu sut y gellid gwella rhagnodi meddyginiaethau i bobl â sgitsoffrenia o dras Asiaidd ac Affricanaidd.

Mae tîm o ymchwilwyr yn y Ganolfan Geneteg Niwroseiciatrig a Genomeg ym Mhrifysgol Caerdydd wedi ymchwilio data gan dros 4,500 o unigolion sy'n cymryd y cyffur gwrthseicotig clozapine, yn un o'r astudiaethau genomig mwyaf o'i math a gyhoeddwyd hyd yma. Cefnogwyd yr astudiaeth gan grantiau gan y Cyngor Ymchwil Feddygol (rhan o Ymchwil ac Arloesedd y DU), y Comisiwn Ewropeaidd ac Academi'r Gwyddorau Meddygol.

Clozapine yw'r unig feddyginiaeth drwyddedig ar gyfer trin symptomau sgitsoffrenia nad ydynt yn ymateb i therapïau eraill, cyflwyniad a elwir yn sgitsoffrenia sy'n gwrthsefyll triniaeth sy'n effeithio ar hyd at 30% o'r rhai sydd â'r cyflwr iechyd meddwl hwn.

Fel gyda'r rhan fwyaf o gyffuriau a ddefnyddir mewn seiciatreg, gall dod o hyd i'r dos o clozapine sy'n gweithio orau i berson penodol gymryd wythnosau neu fisoedd o driniaeth. Yn ystod y cyfnod hwn, efallai na fydd clozapine yn gweithio cystal ag y gallai: yn aml nid yw dos sy'n rhy isel yn cael fawr o effaith ar symptomau sgitsoffrenia, a gallai dos sy'n rhy uchel roi person mewn perygl o ddioddef adweithiau niweidiol.

Ar hyn o bryd nid yw'n bosibl rhagweld sut y bydd pobl yn ymateb i clozapine, ond un o obeithion maes meddygaeth bersonol yw y gallai gwybodaeth enetig helpu i wneud hynny yn y pen draw.

Yn dilyn y syniad hwn, cynlluniwyd yr astudiaeth hon i archwilio rôl amrywiad genetig ym metaboledd clozapine, sef y set o brosesau biolegol sy'n ymwneud â sut y caiff y cyffur ei brosesu gan y corff dynol.

Daw'r data y mae'n seiliedig arno o brosiect CLOZUK Prifysgol Caerdydd, set ddata fawr o wybodaeth glinigol a genetig gan unigolion ledled y DU y rhagnodwyd clozapine iddynt. Oherwydd y nifer fawr o bobl a gymerodd ran yn yr astudiaeth, un o'r dadansoddiadau cyntaf a berfformiwyd oedd pennu eu tras enetig, mesur o debygrwydd i bobl sy'n byw mewn gwahanol ranbarthau o'r byd.

Roedd tua 15% o'r cyfranogwyr yn agos yn enetig at boblogaethau yn Affrica ac Asia, sy'n gyfanswm uwch o unigolion nad ydynt yn Ewropeaidd nag a adroddwyd mewn astudiaethau genetig clozapine hyd yma. Ystyriwyd bod hwn yn gam pwysig at sicrhau gwell cynrychiolaeth o amrywiaeth defnyddwyr clozapine mewn ymchwil wyddonol.

Ychwanegodd Dr Djenifer Kappel, ymchwilydd ôl-ddoethurol a chydawdur yr astudiaeth, rywfaint o gyd-destun:

“Daw 95% o'r samplau a ddefnyddir yn yr holl astudiaethau genetig meddygol sydd wedi’u cyhoeddi gan unigolion o Orllewin Ewrop. Tan yn ddiweddar iawn roedd yn gyffredin i anwybyddu gwybodaeth gan bobl o gefndiroedd nad oeddent yn Ewropeaidd, gan olygu tangynrychiolaeth ddifrifol i'r bobl hynny.

Y rheswm am hyn oedd pryderon y gallai wneud canlyniadau'n anodd eu dehongli. Ond heriwyd y cyfryw arfer, a'i newid, ac mae'r dulliau arbrofol ac ystadegol a ddefnyddiwn bellach o'r diwedd yn gallu cofleidio amrywiaeth y ddynoliaeth."

Wrth ddadansoddi dros 16,000 o gofnodion monitro gwaed a gasglwyd yn ystod triniaeth clozapine, canfu'r tîm dystiolaeth fod y rhai o dras Asiaidd yn metaboleiddio clozapine yn wahanol i unigolion Ewropeaidd.

Roedd y canfyddiad hwn yn adlewyrchu adroddiadau gan dimau ymchwil rhyngwladol eraill ac yn atgyfnerthu argymhellion clinigol diweddar â'r nod o wella rhagnodi clozapine i unigolion Asiaidd.

Yn ddiddorol, canfuwyd bod pobl o dras enetig Affricanaidd Is-Sahara hefyd yn wahanol i Ewropeaid o ran eu metaboledd clozapine, ond roedd hwn yn ddarganfyddiad newydd ac annisgwyl.

“Ni welwyd gwahaniaethau o ran metaboledd clozapine mewn poblogaethau Affricanaidd o'r blaen. Gallai peidio â chyfrif am y gwahaniaethau hyn mewn lleoliadau clinigol wneud pobl yn llai tebygol o ymateb i clozapine, fyddai yn ei dro yn eu gwneud yn fwy tebygol o roi'r gorau i'r driniaeth. Efallai fod hyn yn esbonio'n rhannol pam fod astudiaethau eraill wedi nodi defnydd isel o clozapine mewn pobl o dras Affricanaidd. Fodd bynnag, fel gyda phob canfyddiad gwyddonol a adroddir am y tro cyntaf, mae angen dilysu mewn carfan annibynnol,” dywedodd Milly Roberts, MSc Biowybodeg a chydawdur yr astudiaeth.

Yn olaf, edrychodd yr ymchwilwyr am amrywiadau genetig penodol gydag effeithiau ar fetaboledd clozapine.

Canfuwyd wyth rhanbarth o'r genom dynol oedd yn cynnwys yr amrywiadau hyn. Roedd gan y rhan fwyaf o'r genynnau a nodwyd rywfaint o dystiolaeth fiocemegol o fod yn rhan o fetaboledd clozapine, er mai anaml yr oeddent wedi ymddangos mewn canlyniadau ymchwil genetig oherwydd cyfyngiadau ymchwiliadau blaenorol.

Roedd yr astudiaeth yn trafod sut y gallai'r canfyddiadau hyn ddod yn ddefnyddiol yn y clinig seiciatryddol yn y pen draw.

Ymhelaethodd Dr Antonio Pardiñas ar y canfyddiadau hyn.

“Mae ein gwaith yn cefnogi'r syniad y gallai rhagnodi clozapine mewn ffordd sy'n ystyried cyfansoddiad genetig ei wneud yn fwy buddiol ac yn fwy diogel i lawer o bobl. At y diben hwn, mae'n ymddangos fod nifer fach o enynnau ac amrywiadau yn haeddu ystyriaeth, ac ni ddylid diystyru'r cefndir hynafol sydd gan bob un ohonom yn ein genom chwaith. Ond ni all y canfyddiadau hyn gyfrannu at unrhyw newid mewn arferion clinigol heb gynnal profion gyda threialon clinigol o safon aur.

Thra bo'r rhain yn cael eu cynllunio, mae cwestiynau agored eraill yn parhau: Beth mae'r amrywiadau genetig hyn yn ei olygu i bobl sy'n eu cario ac sy'n cael rhagnodiad clozapine yn y pen draw? Ydyn nhw'n ymateb yn well i'r cyffur neu'n waeth? Ydyn  nhw mewn perygl o gael adwaith niweidiol neu ydyn nhw'n llai tebygol o gael un? Dyw’r data ddim gennym ni i ateb y cwestiynau hyn eto, ond rydym ni'n gweithio'n galed i'w gynhyrchu."

Pharmacokinetics and pharmacogenomics of clozapine in an ancestrally diverse sample: a longitudinal analysis and genome-wide association study using UK clinical monitoring data yn cael ei gyhoeddi yn Lancet Psychiatry.