Dealltwriaeth newydd o achosion sylfaenol clefyd Alzheimer

Mae tîm rhyngwladol o ymchwilwyr wedi ndod o hyd i wybodaeth arwyddocaol newydd i achosion sylfaenol clefyd Alzheimer, gan gynnwys pum genyn newydd sy’n cynyddu risg y clefyd.

Bu Prosiect Genomig Alzheimer Rhyngwladol (IGAP), sy’n gyfuniad o bedwar consortia, gan gynnwys consortia Risg Geneteg ac Amgylcheddol Clefyd Alzheimer (GERAD) dan arweiniad Prifysgol Caerdydd, yn dadansoddi data gan dros 94,000 o unigolion gyda chlefyd Alzheimer.

“Mae’r gwaith hwn yn pwysleisio’r angen am gydweithio mewn gwyddoniaeth,” meddai Dr Rebecca Sims, Prif Ymchwilydd yng Nghanolfan MRC ar gyfer Geneteg a Genomeg Niwroseiciatrig ym Mhrifysgol Caerdydd.

“Mae meintiau sampl mawr yn rhoi’r pŵer sydd ei angen arnom i ganfod cysylltiadau newydd i achosion clefyd Alzheimer.”

Roedd y prosiect digynsail hwn, a ariennir yn rhannol gan y Cyngor Ymchwil Feddygol (MRC) ac Ymddiriedolaeth Wellcome, yn craffu ar fwy o ddata genetig nag unrhyw astudiaeth arall o glefyd Alzheimer hyd heddiw. Roedd rhannu’r data yn galluogi gwyddonwyr i ddod o hyd i bum newid neu amrywiad genynnol newydd sy’n dylanwadu ar y risg o glefyd Alzheimer.

Arweiniodd yr Athro Peter Holmans o Brifysgol Caerdydd y dadansoddiad a oedd yn archwilio swyddogaethau pum genyn sy’n gysylltiedig o’r newydd â chlefyd Alzheimer—IQCK, ACE, ADAM10, ADAMTS1 a WWOX, mewn cydweithrediad â swyddogaethau genynnau eraill i adnabod y llwybrau biolegol lle mae’r genynnau sy’n cyfrannu at risg clefyd Alzheimer yn clystyru.

Yn sgîl y gwaith hwn, cafwyd dau ganlyniad newydd a phwysig. Yn gyntaf, mae’r genynnau sy’n gysylltiedig â chwalu proteinau rhagflaenol amyloid (gan gynnwys ACE ac ADAM10) yn ysgogi achoseg hwyr clefyd Alzheimer. Mae hyn yn datgelu’r cysylltiad rhwng achosion cynnar a hwyr clefyd Alzheimer, ac yn awgrymu ei fod yn bosibl i rai therapïau a ddatblygwyd ar gyfer y clefyd yn yr achosion cynnar weithio hefyd ar gyfer achos hwyr o’r clefyd.

Yr ail ganfyddiad o bwys

Yr ail gasgliad mawr yw y gallai newidiadau penodol mewn genynnau sy’n rhwymo i brotein a elwir yn “tau” effeithio ar ddatblygiad y clefyd mewn cam cynt nag a dybiwyd o’r blaen.

Mae’r canfyddiadau hyn yn cefnogi’r syniad fod grwpiau o enynnau sy’n gysylltiedig â phrosesau biolegol penodol yn gweithio ochr yn ochr i reoli swyddogaethau sy’n effeithio ar ddatblygiad y clefyd. Er enghraifft, ymddengys fod prosesu amyloid, rhwymo tau, cludiant lipid, llid, ac ymateb imiwnedd yn cael eu rheoli gan ‘ganolfannau genetig’.

Dangosodd yr astudiaeth hefyd fod amrywiadau anghyffredin, yr amrywiadau sydd ag amlder o lai na un y cant mewn poblogaeth, yn debygol o chwarae rôl bwysig mewn clefyd Alzheimer. Gwnaeth yr ymchwilwyr ddarganfod hyn drwy ddangos bod amrywiadau risg cyffredin, newidiadau a ganfyddir mewn mwy nag un y cant o’r boblogaeth, ac amrywiadau risg anghyffredin ar gyfer clefyd Alzheimer, yn tueddu i gael eu canfod yn yr un genynnau a hybiau.

Er bod sawl amrywiad anghyffredin wedi’u cysylltu â risg uwch o’r clefyd yn y gorffennol, dyma’r astudiaeth gyntaf sy’n dangos bod llawer mwy o amrywiadau risg anghyffredin yn bodoli, a’u bod nhw’n fwy tebygol o gael eu canfod yn yr un genynnau a hybiau sy’n cynnwys amrywiadau risg cyffredin.

Bydd adnabod a chadarnhau’r amrywiadau risg prin hyn yn gam pwysig ymlaen ar gyfer creu strategaethau sgrinio personol a datblygiad cyffuriau ar sail fwy cadarn ar gyfer clefyd Alzheimer.

“Mae hwn yn gyfnod cyffrous i astudio clefyd Alzheimer,” meddai’r Athro Julie Williams, Cyfarwyddwr Cyswllt ar gyfer Sefydliad Ymchwil Dementia y DU, sy’n arwain consortiwm GERAD.

“Mae bellach yn glir bod clefyd Alzheimer yn cael ei sbarduno gan nifer o gydrannau a bod rhaid i rai ohonynt o leiaf fynd o’i le i sbarduno datblygiad y clefyd. Mae’r astudiaeth hon yn dangos bod rhai o’r cydrannau hyn yn ymwneud â’n system imiwnedd, sut rydym yn prosesu lipidau megis colesterol yn yr ymennydd a sut mae’r ymennydd yn cael gwared ar ddeunydd nas dymunir megis placiau amyloid, a chywirdeb y systemau cyfathrebu a arsylwir o fewn celloedd yr ymennydd.

“Mae adnabod genynnau sy’n dylanwadu ar glefyd yn newid y ffordd rydym yn meddwl am fioleg sylfaenol a dyma’r cam cyntaf tuag at drawsnewid gofal clinigol.”

Cyhoeddir yr astudiaeth ‘Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer's disease identifies novel risk loci and implicates Abeta, Tau, immunity and lipid processing’ yn Nature Genetics.